副干酪乳杆菌LG-1通过调节肠道菌群、次黄嘌呤与尿酸缓解小鼠荨麻疹样症状
《Microbial Biotechnology》：Lactobacillus paragasseri LG-1 Alleviates Urticaria-Like Symptoms in Mice via Modulation of Gut Microbiota, Hypoxanthine and Uric Acid
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时间：2026年02月19日
来源：Microbial Biotechnology 5.2
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本研究揭示慢性自发性荨麻疹（CSU）与肠道菌群失调及血清尿酸（UA）和次黄嘌呤水平升高密切相关。研究者从母乳中筛选出具有强效嘌呤代谢能力的副干酪乳杆菌（Lactobacillus paragasseri）LG-1，在体外实验中证实了其对UA和次黄嘌呤的降解能力。在动物模型中，LG-1干预有效降低了血清UA和次黄嘌呤浓度，减轻了小鼠的抓挠行为、皮肤组织病理损伤和肥大细胞脱颗粒，并通过抑制TLR4/NF-κB通路减轻炎症。同时，LG-1重塑了肠道菌群结构，促进了乳杆菌（Lactobacillus）等有益菌增殖并抑制了致病菌。该研究为基于肠道菌群的CSU治疗新策略提供了实验依据，LG-1展现了良好的临床应用潜力。
1 引言
慢性自发性荨麻疹（Chronic Spontaneous Urticaria, CSU）是一种以反复发作的剧烈瘙痒、风团、血管性水肿或其组合症状为特征的皮肤疾病。其全球患病率存在显著地理差异，在中国高达2.6%。近半数患者对一线抗组胺药治疗反应不佳，生活质量受到严重影响。近年来，肠道菌群失调被认为在包括CSU在内的多种疾病的发病网络中扮演关键角色。研究发现，CSU患者的肠道菌群中存在特定变化，如乳杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）丰度降低，而大肠杆菌（Escherichia）和克雷伯菌（Klebsiella）增加。
与此同时，嘌呤代谢紊乱与过敏性疾病的发生发展相关。尿酸（Uric Acid, UA）是嘌呤代谢的最终产物，其次黄嘌呤前体在黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase, XOD）作用下转化为UA时会产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）。UA和ROS均可激活NLRP3炎症小体，促进白细胞介素-1β（IL-1β）的成熟与释放。UA还能直接激活肥大细胞（Mast Cells, MCs），触发组胺和白三烯的释放，加剧荨麻疹症状。然而，嘌呤代谢异常与肠道菌群失调在CSU中的具体关联尚不清楚。
基于此，本研究整合16S rRNA测序和非靶向代谢组学，分析了CSU患者与健康对照（Healthy Controls, HCs）的肠道菌群和血清代谢特征，筛选并鉴定了一株具有嘌呤降解能力的乳杆菌——副干酪乳杆菌（Lactobacillus paragasseri）LG-1，并在卵清蛋白（Ovalbumin, OVA）诱导的荨麻疹小鼠模型中验证了其治疗效果及潜在机制。
2 结果
2.1 CSU患者肠道菌群失调与血清嘌呤代谢异常
对35名CSU患者和21名HCs的粪便进行16S rRNA测序分析。结果显示，CSU患者的肠道菌群α多样性（如香农指数）显著降低。主坐标分析（Principal Co-ordinates Analysis, PCoA）和UPGMA聚类树显示，CSU患者与HCs的肠道菌群结构存在显著分离。在属水平上，CSU患者肠道中Lactobacillus、Blautia和Bifidobacterium的丰度显著降低，而Ruminococcus和Bacteroides的丰度升高。线性判别分析效应大小（LEfSe）进一步识别出两组间差异显著的生物标志物。
对血清样本进行非靶向代谢组学分析，共鉴定出150种显著差异的代谢物（p< 0.05）。其中，次黄嘌呤的变量重要性投影（VIP）得分最高，提示其在CSU发病中可能起关键作用。通路富集分析显示，嘌呤代谢是8个显著失调的代谢通路之一。与HCs相比，CSU患者的血清尿酸（UA）和次黄嘌呤水平显著升高。
相关性分析发现，肠道菌群与血清代谢物之间存在显著关联。其中，Lactobacillus和Blautia的丰度与血清次黄嘌呤和UA水平呈显著负相关，而Ruminococcus则与之呈正相关。这初步揭示了肠道菌群失调与宿主嘌呤代谢紊乱的关联。
2.2 副干酪乳杆菌LG-1的筛选、鉴定及其体外降解能力
研究团队从其菌种库中筛选了20株具有潜在嘌呤降解能力的乳杆菌。其中，分离自母乳的菌株LG-1（经鉴定为L. paragasseri）在体外降解实验中表现最为突出，对UA的降解率为22.8%，对次黄嘌呤的降解率为10.94%。
对LG-1进行全基因组测序，结果显示其基因组为一条2,044,522 bp的环状染色体，GC含量为36.74%，包含2007个蛋白质编码基因。安全性评估未发现其携带已知的毒力因子或获得性抗生素抗性基因。关键的是，KEGG通路分析揭示了LG-1基因组中包含完整的嘌呤代谢通路，编码关键酶如腺嘌呤脱氨酶（adenine deaminase）、次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine phosphoribosyltransferase）和腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adenine phosphoribosyltransferase），这为其嘌呤降解能力提供了遗传基础。
2.3 LG-1对荨麻疹小鼠模型的整体疗效
在OVA/氢氧化铝诱导的小鼠荨麻疹模型中，评估了LG-1（每日灌胃109CFU，持续21天）的干预效果。行为学观察发现，与模型组相比，LG-1处理显著减少了小鼠的抓挠潜伏期、抓挠持续时间和抓挠频率。
血清学检测显示，模型组小鼠的血清免疫球蛋白E（IgE）水平显著升高，而LG-1干预能显著降低IgE水平。皮肤组织病理学检查（H&E染色）显示，模型组小鼠皮肤出现明显的真皮水肿、颗粒层增厚、毛细血管扩张和炎性细胞浸润。经LG-1治疗后，这些病理损伤得到显著改善，组织学评分显著降低。甲苯胺蓝染色进一步证实，LG-1处理能减少皮肤组织中的肥大细胞数量和脱颗粒程度。
2.4 LG-1调节肠道菌群并增加短链脂肪酸
通过16S rRNA测序分析小鼠粪便菌群发现，与模型组相比，LG-1干预显著增加了肠道菌群的α多样性（如Chao1指数和丰富度指数）。PCoA分析显示，LG-1组的菌群结构与正常对照组高度重叠。
在属水平上，LG-1处理增加了有益菌Lactobacillus和Limosilactobacillus的相对丰度，同时降低了Enterococcus和Aerococcus等潜在致病菌的丰度。值得注意的是，LG-1处理后，粪便中乙酸、丙酸和异丁酸等短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）的浓度显著升高。
2.5 LG-1纠正嘌呤代谢紊乱与氧化应激
分析小鼠血清和粪便中的嘌呤代谢物发现，模型组小鼠血清UA和黄嘌呤水平显著升高，而LG-1干预能有效降低这些指标。在粪便中，模型组的次黄嘌呤水平升高，LG-1干预后则显著降低，表明LG-1有助于恢复体内嘌呤代谢平衡。
此外，模型组小鼠背部皮肤组织的氧化应激指标发生显著变化：超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD）和过氧化氢酶（Catalase, CAT）活性降低，而丙二醛（Malondialdehyde, MDA）含量升高。LG-1干预后，SOD活性显著回升。同时，模型组小鼠血清和回肠组织中的黄嘌呤氧化酶（XOD）活性显著升高，而LG-1处理能显著抑制XOD活性。
2.6 LG-1抑制TLR4/NF-κB炎症通路
为了探究LG-1抗炎作用的分子机制，研究者检测了皮肤组织中关键炎症因子和通路分子的表达。实时荧光定量PCR（RT-qPCR）结果显示，与正常对照组相比，模型组小鼠皮肤中白细胞介素-4（IL-4）、IL-10、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）和Toll样受体4（TLR4）的mRNA表达水平均显著上调。而LG-1干预能显著下调这些促炎因子的基因表达。
免疫组化（Immunohistochemistry, IHC）结果进一步证实，模型组小鼠皮肤组织中NF-κB和TLR4蛋白的表达显著增加，而LG-1处理能有效抑制这两种蛋白的表达，尤其对TLR4的抑制作用更为显著。这些结果表明，LG-1可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减轻皮肤组织的炎症反应。
3 讨论与结论
本研究揭示了CSU患者存在肠道菌群失调（特别是Lactobacillus减少）和血清UA、次黄嘌呤水平升高的特征。筛选出的L. paragasseriLG-1在体外展现出明确的UA和次黄嘌呤降解能力。在动物模型中，LG-1干预通过“双管齐下”的机制发挥治疗作用：一方面，直接降解肠道内的UA和次黄嘌呤，降低其循环水平；另一方面，重塑肠道菌群，增加SCFA产生菌的丰度，并抑制XOD活性。血清UA水平的下降减少了对肥大细胞的激活和对内皮细胞的损伤，同时，SCFAs的增加和XOD活性的抑制有助于缓解氧化应激。
更重要的是，LG-1通过上述作用，最终抑制了TLR4/NF-κB信号通路的激活，下调了IL-1β、TNF-α等关键促炎细胞因子的表达，从而全面减轻了荨麻疹模型的皮肤炎症、瘙痒和病理损伤。
综上，本研究证实了源自母乳的L. paragasseriLG-1通过调节“肠道菌群-嘌呤代谢-炎症通路”轴，在缓解荨麻疹样症状中具有显著疗效。该菌株通过直接降解致炎嘌呤代谢物和间接重塑益生菌群发挥协同作用，为开发以肠道菌群为靶点的CUS生物疗法提供了新的候选菌株和理论依据。
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